Utrechtse onderzoekers ontdekken waarom Staphylococcus aureus sommigen ernstig ziek maakt

mei 2022 Wetenschap Willem van Altena

Staphylococcus aureus is momenteel een van de micro-organismen die wereldwijd voor de meeste ongerustheid zorgt bij medici. Deze bacterie maakt veel mensen ziek, maar een vaccin hiervoor is (nog) niet beschikbaar. Tevens vertoont S. aureus in toenemende mate resistentie tegen de meest gebruikte antibiotica. Onderzoekers van UMC Utrecht en de Rockefeller University hebben onlangs ontdekt waarom sommige mensen ernstig ziek worden na infectie met S. aureus en anderen niet. In deze nieuwe studie, gepubliceerd is Science, beschrijven de onderzoekers hoe OTULIN-haplo-insufficiëntie, veroorzaakt door een genetische mutatie, mensen vatbaar maakt voor levensbedreigende stafylokokkenziekte.  

De S. aureus is een bacterie die veel mensen op hun huid en in hun neus meedragen zonder dat dit voor problemen zorgt. Bij sommigen veroorzaakt de bacterie echter een levensbedreigende infectie. Onderzoekers van het UMC Utrecht en The Rockefeller University in New York (Verenigde Staten) hebben onderzocht waarom sommige mensen ernstig ziek worden na infectie met S. aureus.

OTULIN-gen

Hoofdauteur András Spaan (arts-microbioloog en klinisch onderzoeker bij de afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht en bij het Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases aan The Rockefeller University) vat samen: “Bij onze patiënten met ernstige stafylokokkenziekte vonden we een hoger dan verwacht aantal zeldzame heterozygote mutaties in een gen met de naam OTULIN. Dit gen bevindt zich op de korte arm van chromosoom 5 en codeert voor een enzym. Patiënten met dit genetisch defect hadden een verhoogd risico op levensbedreigende necrose van de huid of de longen. Hun ziekte werd meestal uitgelokt door S. aureus-infecties en trad op vanaf de adolescentie.”

Het bleek dat de aandoening wordt veroorzaakt door haplo-insufficiëntie. Haplo-insufficiëntie is de genetische term om een situatie te beschrijven waarbij één kopie van een gen geïnactiveerd of verwijderd is en de resterende kopie van het gen onvoldoende in staat is om adequate niveaus van het genproduct te produceren. Spaan: “We realiseerden ons al snel dat onze ontdekking implicaties had voor patiënten met een chromosomaal deletiesyndroom, het 5p- (of Cri-du-Chat) syndroom. De deletie van de korte arm van één van hun chromosomen 5 bevat in de meeste gevallen OTULIN, waardoor zij per definitie haplo-insufficiënt zijn voor OTULIN. Wij hebben aangetoond dat ook deze mensen aanleg hebben voor ernstige infecties als gevolg van haplo-insufficiëntie voor OTULIN“.

Primeur

Verrassend genoeg konden de ernstige stafylokokkeninfecties bij de patiënten niet worden verklaard door een defect van hun witte bloedcellen. De onderzoekers ontdekten dat OTULIN-haplo-insufficiëntie een verhoogde accumulatie veroorzaakt van lineaire ubiquitine en caveoline-1 in dermale fibroblasten. Leukocyten bleven onaangedaan door de insufficiëntie. Spaan: “Door de aandoening op genetisch, cellulair, immunologisch en klinisch niveau te bestuderen konden we oorzaak en gevolg vaststellen tussen dit genetische defect en de infectieziekte. We ontdekten dat OTULIN bij mensen een sleutelmechanisme reguleert in de cel-intrinsieke immuniteit tegen stafylokokken. Onze beschrijving van een aangeboren deficiëntie van de cel-intrinsieke immuniteit tegen een bacteriële ziekteverwekker is een primeur”.

Innonatieve anti-infectiemiddelen

Het team van onderzoekers gebruikte de menselijke genetica als kompas om het vraagstuk van de variabiliteit in het beloop van stafylokokkeninfecties op te helderen. Deze aanpak heeft niet alleen baanbrekende wetenschappelijke inzichten opgeleverd, maar kan ook de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van innovatieve en gepersonaliseerde anti-infectiemiddelen. Spaan: “We ontdekten dat natuurlijke antilichamen, gericht tegen het stafylokokken α-toxine, de cellen van de patiënten kunnen beschermen en daarmee het aangeboren defect van hun cel-intrinsieke immuniteit kunnen compenseren. Onze studie toont daarom het potentieel van toekomstige therapieën die ingrijpen op bacteriële toxines, om infecties zoals die veroorzaakt door S. aureus, te voorkomen of te behandelen.”

Referentie

Spaan AN, Neehus AL, Laplantine E, et al. Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin. Science. 2022 May 19:eabm6380. doi: 10.1126/science.abm6380. Epub ahead of print. PMID: 35587511.

X