Behandelingsresistente bacteriën zijn een groeiend probleem. Alle bacteriestammen zullen uiteindelijk resistent raken als geen actie wordt ondernomen. Een team van Australische en Amerikaanse wetenschappers heeft nu de principes van antibiotica en immuuntherapie gecombineerd in één middel om zo antibioticaresistentie te verhinderen.1
Onderzoekers van Harvard en de Australische Monash universiteit hebben een chemoattractant aan een antibioticamolecuul gekoppeld in een poging antibioticaresistentie te bestrijden. Hierdoor trekt het middel neutrofielen aan naar de plaats van infectie en stimuleert het de bacteriën te doden. De verbindingen, die zij ‘antibiotica-chemoattractanten’ noemen, bestaan uit een geformyleerd peptide (fPeps) dat covalent gekoppeld is aan het antibioticum vancomycine.
fPeps zijn korte peptiden (3 tot 5 aminozuren) die aangeboren immuuncellen activeren door zich te binden aan formylpeptidereceptoren, waardoor chemotaxis en fagocytose van de bacterie worden gestimuleerd. In de studie stellen de onderzoekers voor om de eigenschappen van fPep-chemoattractanten te exploiteren door ze te koppelen aan het klinische antibioticum vancomycine en zo een immunotherapeuticum te produceren om Staphylococcus aureus (S. aureus)-infecties te behandelen. Van deze bacterie is bekend dat het gemakkelijk antibioticaresistentie kan ontwikkelen en zich kan onttrekken aan het menselijke immuunsysteem, wat gepaard gaat met een verminderde rekrutering van neutrofielen. Het doelwitantibioticum vancomycine heeft celwandbindende eigenschappen en kan zodoende een concentratiegradiënt tot stand brengen.
In deze vancomycine-fPep-conjugaten fungeert vancomycine als een doelwit dat zich aan de celwand van S. aureus bindt. Het aangehechte fPep genereert dan een chemoattractantgradiënt rond S. aureus-cellen, waardoor de rekrutering van neutrofielen naar de plaats van infectie verbetert en de fagocytose van de bacteriën wordt bevorderd.
Met behulp van in vitro-testen, cellulaire testen, infectie-op-een-chip en in vivo muismodellen toonden de onderzoekers aan dat de vancomycine-fPep-verbindingen de rekrutering, het opslokken en het doden van S. aureus door neutrofielen verbeterden. Bovendien bleek het optimaliseren van de formyl-peptidesequentie de neutrofiele activiteit te verhogen door differentiële activatie van formyl-peptidereceptoren.
Door gebruik te maken van infectie-op-een-chip-technologie toonden de onderzoekers aan dat deze conjugaten de interacties tussen S. aureus en neutrofielen moduleren door de rekrutering van neutrofielen, de fagocytose en de uiteindelijke klaring van S. aureus-cellen te verbeteren. Dit bleek ook een effectieve strategie te zijn in vivo, waar antibiotica-chemoattractanten aantoonden dat de bacteriële last verminderde en de longpathologie verbeterde in een MRSA-pneumonie-muismodel.
Dit werk toont de belofte aan van mogelijke antibiotische therapie als gevolg van gerichte activering van het menselijke immuunsysteem tegen microben. Antibiotica-chemoattractanten kunnen worden gebruikt als een alternatieve benadering voor de ontwikkeling van antibiotica.
Referentie
Naar boven
