De ziekte van Whipple is een zeldzame, chronische infectieziekte met potentieel fataal beloop indien onbehandeld. De huidige standaardbehandeling bestaat uit een initiële intraveneuze antibioticakuur, gevolgd door langdurige orale therapie. Recentelijk publiceerde het tijdschrift The Lancet de resultaten van een non-inferioriteitsonderzoek waarin de standaardbehandeling werd vergeleken met een volledig orale behandelstrategie op basis van doxycycline en hydroxychloroquine.
De ziekte van Whipple wordt veroorzaakt door de grampositieve bacterie Tropheryma whipplei, en treft voornamelijk mannen van middelbare leeftijd. De incidentie is laag: naar schatting wordt de diagnose gesteld bij minder dan 5 op de 1.000.000 ziekenhuisopnames per jaar. De standaard antibioticabehandeling bestaat uit een intraveneuze inductiefase van twee weken met ceftriaxon of meropenem, gevolgd door een orale behandeling met trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) gedurende twaalf maanden. De standaardbehandeling is in eerdere studies bij ongeveer 98% van de patiënten effectief gebleken, maar vereist intraveneuze toediening met ziekenhuisopname en infuusplaatsing, wat gepaard kan gaan met nosocomiale infecties. Een volledig orale behandeling biedt potentieel voordelen, waaronder minder belasting voor patiënten, lagere zorgkosten en het vermijden van TMP-SMX, dat bij langdurig gebruik als monotherapie resistentieontwikkeling met zich mee kan brengen. In een Duitse fase II/III-studie werd onderzocht of een orale combinatiebehandeling gedurende twaalf maanden met doxycycline en hydroxychloroquine non-inferieur is aan de standaardbehandeling.
In de multicentrische, gerandomiseerde, fase II/III, ‘open-label’-studie werden volwassenen met de ziekte van Whipple geïncludeerd die hooguit één maand eerder voorafgaand aan inclusie met behandeling waren gestart. De studie werd uitgevoerd in 14 centra verspreid over Duitsland. Deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd tussen een orale combinatiebehandeling met doxycycline (100 mg tweemaal daags) en hydroxychloroquine (200 mg tweemaal daags) gedurende 12 maanden, of de standaardbehandeling met intraveneus ceftriaxon (2 g eenmaal daags) gedurende 14 dagen, gevolgd door orale TMP-SMX (960 mg tweemaal daags) gedurende 12 maanden. De primaire uitkomstmaat was het bereiken van een complete klinische remissie zonder recidief binnen een follow-upperiode van 24 maanden. De vooraf gedefinieerde non-inferioriteitsmarge was 18 procent. De secundaire uitkomstmaat was de veiligheid.
In totaal werden 64 patiënten geïncludeerd in dit non-inferioriteitsonderzoek. Van hen startten 31 patiënten de standaardbehandeling (intraveneuze groep) en 29 de orale behandeling (orale groep). Voor de start van de behandeling vielen 4 patiënten uit die aanvankelijk gerandomiseerd waren. Daarnaast werden 10 patiënten, die reeds gestart waren met intraveneus ceftriaxon voorafgaand aan randomisatie, direct toegewezen aan de intraveneuze groep zonder randomisatie.
In de orale groep werd bij 28 patiënten (97%) volledige klinische remissie bereikt zonder recidief gedurende de follow-upperiode. In de intraveneuze groep gold dit voor 25 patiënten (81%). Het risicoverschil bedroeg 15,9% (95%-BI: -1,2-33,1). Daarmee lag de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval boven de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsgrens van -18%.
In de orale groep werd bij 8 patiënten (28%) een ernstig ongewenst voorval (‘serious adverse event’, SAE) gerapporteerd, tegenover 13 patiënten (42%) in de intraveneuze groep. Dit verschil was niet statistisch significant (p=0,244). SAE’s gerelateerd aan de behandeling waren een Clostridium difficile-infectie tijdens de ceftriaxonbehandeling (in de intraveneuze groep) en een ernstige allergische reactie op doxycycline die leidde tot aanpassing van de behandeling (in de orale groep). ‘Immune reconstitution inflammatory syndrome’ werd gerapporteerd bij 36% van de patiënten in de intraveneuze groep en bij 7% in de orale groep. Overige AE’s gerelateerd aan de behandeling omvatten fototoxiciteit, allergisch exantheem, geneesmiddelintolerantie en milde afwijkingen in laboratoriumwaarden, zonder duidelijke verschillen tussen de groepen. Bij 7 patiënten (11%) in de intraveneuze groep en 1 patiënt in de orale groep werd de behandeling voortijdig beëindigd, onder meer door een maligniteit, zwangerschap of overlijden. Tijdens de follow-up werden in de intraveneuze groep 2 sterfgevallen gerapporteerd die gerelateerd waren aan de behandeling. In de orale groep traden geen sterfgevallen of recidieven op.
Dit fase II/III non-inferioriteitsonderzoek toont aan dat een volledig orale behandeling met doxycycline en hydroxychloroquine een werkzaam en veilig alternatief vormt voor de huidige standaardbehandeling van de ziekte van Whipple. In de orale groep werd bij 97% van de patiënten volledige klinische remissie zonder recidief bereikt, tegenover 81% van de patiënten die de standaardtherapie hadden ontvangen. Bovendien was de frequentie van SAE’s vergelijkbaar tussen beide groepen. Volgens de onderzoekers ondersteunt dit de toepassing van de orale behandeling als volwaardig alternatief in de klinische praktijk. Bij patiënten met malabsorptie of slikproblemen blijft een initiële intraveneuze behandeling echter aangewezen.
Referentie
Naar boven
